Nobuaki Nagashima har Werner syndrom, som får kroppen til å eldes i superfart. Denne tilstanden lærer oss mer om hva som styrer genene våre, og kan til slutt hjelpe oss med å lære mer om hvordan vi eldes.
Nobuaki Nagashima var i midten av 20-årene da han begynte å føle at kroppen var i ferd med å bryte sammen. Han var basert i Hokkaido, den nordligste prefekturen i Japan, hvor han i 12 år hadde vært medlem av militæret og kraftig trente øvelser ute i snøen. Det skjedde bit for bit - grå stær i en alder av 25 år, smerter i hoftene 28, hudproblemer på beinet 30.
33 år gammel fikk han diagnosen Werner syndrom, en sykdom som får kroppen til å eldes for fort. Blant annet viser det seg som rynker, vekttap, grånende hår og skallethet. Det er også kjent for å forårsake herding av arteriene, hjertesvikt, diabetes og kreft.
[Kildefoto: Max Yamashita/ Unsplash ]
Jeg møter Nagashima under det hvite lyset på et rom i Chiba University Hospital, rundt 40 mil vest for Tokyo. En grå nyhetskappe dekker hans hårløse hode fregnet med leverflekker. Øyenbrynene hans er tynnet til et par visninger. Svarte briller hjelper med sviktende syn, hofteleddene-erstattet med kunstige etter leddgikt-smerter mens han står og sakte gå over rommet. Disse plagene kan du forvente å se hos en 80-åring. Men Nagashima er bare 43.
Han forteller meg at han har vært inn og ut av sykehuset helt siden diagnosen. At hans forverrede helse tvang ham til å forlate militæret. Nagashima har gjennomgått fem eller seks operasjoner, fra tærne til hofter til øyne, for å behandle aldersrelaterte plager. Han har gått ned 15 kilo siden han først ble diagnostisert. Han trenger en spaserstokk for å gjøre en avstand over noen få meter, og har en midlertidig jobb på rådhuset og går til kontoret når kroppen tillater det, men jobber hjemmefra når det ikke gjør det.
Han husker at han kjørte hjem etter diagnosen, og gråt for seg selv. Da han fortalte foreldrene, ba moren om unnskyldning for at hun ikke fødte en sterkere person. Men faren fortalte ham at hvis han kunne tåle denne sykdommen, var han virkelig sterk, og kanskje ville forskere lære av ham og få kunnskap som kunne hjelpe andre.
Bortsett fra kjønnskromosomene X og Y, arver vi to kopier av hvert gen i kroppen vår - en fra vår mor og en fra vår far. Werner syndrom er det som kalles en autosomal recessiv lidelse, noe som betyr at det bare vises når en person arver en mutert versjon av et gen som heter WRN fra begge foreldrene.
Nagashimas foreldre eldes normalt. De har hver en funksjonell kopi av WRN, så kroppen deres viser ingen symptomer på sykdommen. Men han var uheldig å ha mottatt to muterte kopier av WRN. Besteforeldrene hans lever fortsatt og så godt som man kan forvente for et par i 90 -årene, og familien er uvitende om andre Werner -tilfeller i familiehistorien.
WRN ble oppdaget først i 1996, og siden den gang har det vært få eksempler på Werner. Fra 2008 var det bare 1 487 dokumenterte tilfeller over hele verden, med 1 128 av dem i Japan.
For at dette ikke skulle virke som en unik japansk tilstand, tror George Martin, meddirektør for International Registry of Werner Syndrome ved University of Washington, at antallet faktiske tilfeller globalt er rundt syv ganger høyere enn tallene som er registrert i dag. Han sier at de fleste saker rundt om i verden ikke vil ha blitt kjent med noen leger eller registre.
1010 engelnummer
Den enorme ubalansen i japanske saker legger han ned til to faktorer. For det første var fjellene og øyene i det japanske landskapet og den isolerende effekten som har hatt på befolkningen gjennom historien - folk i mer isolerte regioner tidligere hadde større sannsynlighet for å få barn med noen som ligner dem genetisk. En lignende effekt ses på den italienske øya Sardinia, som også har en klynge med Werner -saker. For det andre betyr tilstandens oppsiktsvekkende karakter og den høyere hyppigheten den vises i Japan (påvirker anslagsvis én av en million mennesker over hele verden, men én av 100 000 i Japan), at det japanske medisinske systemet er mer bevisst enn de fleste når Werner syndrom vises.
På Chiba universitetssykehus har de totalt 269 klinisk diagnostiserte pasienter, hvorav 116 fortsatt lever. En av dem er Sachi Suga, som bare kan komme seg rundt i rullestol. Musklene hennes er så svake at hun ikke lenger kan klatre inn og ut av badekaret, noe som gjør det vanskelig å fortsette den japanske praksisen med ofuro, ritualet med å slappe av hver kveld i et dypt badekar med dampende varmt vann. Hun pleide å lage frokost regelmessig for seg selv og mannen sin, men nå kan hun ikke stå ved en ovn i mer enn et minutt eller to om gangen. Hun har benyttet seg av å lage en misosuppe som er raskere å lage kvelden før, som han spiser før han drar på jobb klokken 5.30.
Suga-lignende i en kort svart parykk, Suga har små håndledd så sarte som glass, og hun snakker til meg i en hes, halende hvisken. Hun forteller meg om hjemmehjelpsarbeideren som besøker tre ganger i uken for å hjelpe til med å pakke sine sårdekkede ben i bandasjer. Hun har fryktelige smerter i rygg og bein. Det gjorde så vondt, jeg ville at bena mine skulle bli kuttet av. Men på den positive siden har 64-åringen lenge overgått gjennomsnittlig levealder på rundt 55 for mennesker med Werner syndrom.
Bare en håndfull mennesker med Werner deltar for tiden i Chiba. Nylig startet de en støttegruppe. Når samtalen vår startet, glemte jeg smertene helt, sier Suga. Nagashima sier at møtene ofte ender med det samme spørsmålet: Hvorfor har jeg denne sykdommen?
Hvis du skulle løse de 23 kromosomparene i en av cellene dine, ville du ende opp med omtrent to meter DNA. Det DNA -et er brettet opp til et mellomrom på omtrent 10.000 av avstanden på tvers av det - langt mer komprimert enn det tetteste origami -designet. Denne komprimeringen skjer ved hjelp av proteiner som kalles histoner.
DNA, og histonene som pakker det opp, kan skaffe seg kjemiske merker. Disse endrer ikke de underliggende genene, men de har makt til å dempe eller forsterke genets aktivitet. Hvor merkene er satt eller hvilken form de tar ser ut til å være påvirket av våre erfaringer og miljø - for eksempel som svar på røyking eller stress. Noen ser ut til å være tilfeldige, eller resultatet av en mutasjon, som i kreft. Forskere kaller dette markeringslandskapet for epigenomet. Vi vet ennå ikke nøyaktig hvorfor cellene våre legger til disse epigenetiske merkene, men noen av dem ser ut til å være knyttet til aldring.
Steve Horvath, professor i menneskelig genetikk og biostatistikk ved University of California, Los Angeles, har brukt en type av disse, kalt metyleringsmerker, for å lage en epigenetisk klokke som, sier han, ser utover de ytre tegn på aldring som rynker eller grå hår, for mer nøyaktig å måle hvor biologisk gammel du er. Merkene kan leses fra blod, urin, organ. eller hudvevsprøver.
[Kildefoto: Max Yamashita/ Unsplash ]
Horvaths team analyserte blodceller fra 18 personer med Werner syndrom. Det var som om metyleringsmarkeringen skjedde på spoling fremover: Cellene hadde en epigenetisk alder, spesielt høyere enn de fra en kontrollgruppe uten Werner.
Nagashimas og Sugas genetiske informasjon er en del av en database som Chiba University har. Det er også en Japan-omfattende database over Werner syndrom og International Registry ved University of Washington. Disse registrene gir forskere innsikt i hvordan genene våre fungerer, hvordan de samhandler med epigenomet, og hvordan det passer med aldring som helhet.
Forskere forstår nå at WRN er nøkkelen til hvordan hele cellen, hvordan alt DNA fungerer - i lesing, kopiering, utfoldelse og reparasjon. Avbrudd i WRN fører til utbredt ustabilitet i hele genomet. Integriteten til DNA er endret, og du får flere mutasjoner ... flere slettinger og avvik. Dette er over alle cellene, sier George Martin. Store biter kuttes ut og omorganiseres. Avvikene er ikke bare i DNA, men også i de epigenetiske merkene rundt det.
Millionspørsmålet er om disse merkene er avtrykk av sykdommer og aldring eller om merkene årsaken sykdommer og aldring - og til slutt død. Og hvis sistnevnte, kan redigering eller fjerning av epigenetiske merker forhindre eller reversere noen del av aldring eller aldersrelatert sykdom?
[Kildefoto: Max Yamashita/ Unsplash ]
Før vi kan svare på det, er det faktum at vi vet relativt lite om prosessene der epigenetiske merker faktisk legges til og hvorfor. Horvath ser på metyleringsmerker som ansiktet på en klokke, ikke nødvendigvis den underliggende mekanismen som får det til å krysse av. Mutrene og boltene kan indikeres av ledetråder som WRN -genet, og andre forskere har fått ytterligere glimt under overflaten.I 2006 og 2007 publiserte den japanske forskeren Shinya Yamanaka to studier som fant at å sette fire spesifikke gener - nå kalt Yamanaka -faktorer - i en hvilken som helst voksen celle kan spole den tilbake til en tidligere embryonisk tilstand, en stamcelle, hvorfra den deretter kan vendes inn i alle andre celletyper. Denne metoden, som ga Yamanaka Nobelprisen, har blitt en kilde til stamcellestudier. Men det som gjorde dette enda mer interessant var at det fullstendig tilbakestilte epigenetisk alder av cellene til et prenatal stadium, og slettet de epigenetiske merkene.
Forskere replikerte Yamanakas eksperimenter med mus med en tilstand kalt Hutchinson - Gilford progeria syndrom, som har lignende symptomer som Werner, men bare påvirker barn (Werner kalles noen ganger voksen progeria). Bemerkelsesverdig forynget musene seg kort, men de døde i løpet av et par dager. Helt omprogrammering av cellene hadde også ført til kreft og tap av cellers funksjonsevne.
Så i 2016 utviklet forskere ved Salk Institute i California en måte å delvis spole tilbake cellene til mus med progeria ved å bruke en lavere dose av Yamanaka -faktorene i en kortere periode. For tidlig aldring avtok hos disse musene. De så ikke bare sunnere og livligere ut enn progeria -mus som ikke hadde hatt behandlingen, men cellene deres ble også funnet å ha færre epigenetiske merker. Dessuten, de levde 30% lengre enn de ubehandlede musene. Da forskerne brukte den samme behandlingen på normalt aldrende mus, forynget også bukspyttkjertelen og musklene.
Hver for seg bruker de samme forskerne også genredigeringsteknologi på mus for å legge til eller trekke fra andre epigenetiske merker og se hva som skjer. De prøver også å modifisere histonproteinene for å se om det kan endre geners aktivitet. Noen av disse teknikkene har allerede vist resultater i reversering diabetes, nyresykdom og muskeldystrofi hos mus. Teamet prøver nå lignende eksperimenter på gnagere for å se om de kan redusere symptomene på leddgikt og Parkinsons sykdom.
Det store spørsmålet gjenstår: Er forsvinningen av de epigenetiske merkene relatert til reversering av celleutvikling - og muligens aldring av cellen - eller en ikke -relatert bivirkning? Forskere prøver fortsatt å forstå hvordan endringer i epigenetiske merker forholder seg til aldring, og hvordan Yamanaka-faktorer er i stand til å reversere aldersrelaterte tilstander.
Horvath sier at det, fra et epigenetisk synspunkt, er klare fellestrekk i aldring over mange områder av kroppen. Epigenetisk aldring i hjernen ligner på leveren eller nyrene, og viser lignende mønstre av metyleringsmerker. Når du ser på det når det gjelder disse merkene, sier han at aldring faktisk er ganske enkelt, fordi det er svært reproduserbart i forskjellige organer.
Det er feber rundt tanken på å tilbakestille eller omprogrammere den epigenetiske klokken, forteller Horvath. Han ser et stort potensial i det hele, men sier at det har følelsen av et gullrus. Alle har en spade i hånden.
Jamie Hackett, molekylærbiolog ved European Molecular Biology Laboratory i Roma, sier spenningen kommer fra forslaget om at du kan ha innflytelse på genene dine. Tidligere var det en fatalistisk følelse av å sitte fast med det du får, og ingenting du kan gjøre med det.
Tilbake på sykehuset i Chiba fjerner Nagashima en av sine høye joggesko, som han har dempet med innleggssåler for å gjøre gåingen mer utholdelig.
Han forteller meg om sin tidligere kjæreste. De hadde ønsket å gifte seg. Hun forsto etter diagnosen hans og tok til og med en genetisk test slik at de kunne være sikre på at de ikke ville gi tilstanden videre til barna sine. Men da foreldrene oppdaget tilstanden hans, avviste de det. Forholdet tok slutt.
Han har en ny kjæreste nå. Han vil gjøre henne til hans livspartner, forteller han meg, men for å gjøre det må han få mot til å be om foreldrenes tillatelse.
Nagashima glir nedover en brun sokk og avslører et hvitt bandasje viklet rundt sålen på den hovne foten og anklene. Under er huden rå og avslører røde sår forårsaket av sykdommen hans. Itai, sier han. Det gjør vondt. Så smiler han. Gambatte, sier han - jeg skal tåle.
Erika Hayasaki er en forfatter med base i Sør -California. Hun underviser i Literary Journalism Program ved University of California, Irvine, og er mottaker av Alicia Patterson Foundation Award for Science and Environmental Reporting i 2018, et stipend som støtter hennes journalistikk om epigenetikk.
Dette artikkel først dukket opp på Mosaikk og publiseres her under en Creative Commons -lisens.
